könsskillnader kan spela en viktig roll vid start och behandling av lungsjukdomvarje år väljer organisationen för studiet av könsskillnader (ossd) och chefredaktören för biology of sex differences ett enastående papper som publiceras inom det kalenderåret och presenterar författaren med ossd-bsd-publiceringspriset under årsmötet. årets vinnare var dr joanna floros. den här bloggen, författad av dr floros och hennes medarbetare, beskriver hennes början som en sexskillnadsforskare och resultaten av hennes prisbelönta papper.

en könsskillnadsforskare är född

efter min postdoktoral träning började jag (dr joanna floros) arbeta med en klinisk grupp i neonatologi vid institutionen för pediatrik vid harvard medical school.  forskningsfokus var på pulmonell ytaktivt medel, ett lipoproteinkomplex som är viktigt för livet eftersom det sänker ytspänningen och förhindrar att lungorna kollapsar.  för tidigt födda barn som saknar pulmonellt ytaktivt medel eller har otillräckliga mängder ytaktivt medel har andningsproblem och kan utveckla andnödssyndrom (rds). för tidigt födda manliga spädbarn hade en högre risk för rds som ytaktivt produktionen är lite försenad. därför insåg jag från början av min karriär inom lungforskning att sex är en viktig variabel att överväga i mina studier.

en könsskillnadsforskare är föddtill denna dag förblir pulmonella ytaktiva proteiner http://se-topforma.se/ mitt labbs primära fokus.  dessa proteiner (särskilt proteinet “sp-a”, som står för ytaktivt protein a) tillsammans med den alveolära makrofagen (“am”, även känd som dammceller för den roll de spelar i “rengöring” lungorna av potentiellt skadliga partiklar), är den första försvarslinjen mot ett antal skadliga patogener, allergener och föroreningar, såsom ozon (o3).  hos människor består sp-a-kromosomal locus av två funktionella gener, som kodar för sp-a1 respektive sp-a2-proteinerna.  varje gen identifierades vidare med flera sp-a-baserade varianter som skiljer sig åt inom kodningssekvensen. genetiska studier visade att dessa sp-a1-och sp-a2-varianter associerar med olika lungsjukdomar, och in vitro-studier visade funktionella, strukturella och regulatoriska skillnader mellan de två genprodukterna och bland varianter. vid denna tidpunkt blev det absolut nödvändigt att vi studerar dessa varianter in vivo och detta ledde till skapandet av humaniserade transgena (htg) möss där varje mus bar en annan mänsklig sp-a-variant och genen som kodar för sp-a-varianten slås ut (ko).

2017 ossd-bsd publishing award paper: en sammanfattning av forskningen

miljöföroreningar (särskilt o3-inducerad oxidativ stress) påverkar inte bara lungfunktionen och inflammationen negativt, men påverkar differentiellt sp-a-varianter. vi och andra har visat att i avsaknad av sp-a ökar de negativa effekterna av lunginflammation och andra typer av lungskada. dessutom har könsskillnader observerats i överlevnadsgraden mellan manliga och kvinnliga vilda typ och sp-a ko-möss efter bakteriell infektion ensam eller föregås av o3-inducerad oxidativ stress. kvinnor uppvisade en bättre överlevnad som svar på infektion ensam, men när oxidativ stress föregick infektion överlevnadsresultatet var omvänd med män gör bättre. det var uppenbart att könshormoner spelar en roll i detta resultat eftersom könsskillnaderna i överlevnad av spayed/kastrerade möss inte observerades med stor frekvens. könsskillnader i am-proteomen som en funktion av sp-a-genotypen har också observerats.  Eftersom SP-A spelar en avgörande roll i det medfödda immunförsvaret i lungan genom att modulera avlägsnande av patogener (inklusive bakterier) via fagocytos av AM-och inflammatoriska processer, som båda är centrala för flera lungsjukdomar, i vår studie har vi försökt att studera mekanismerna för påverkan av O3 framkallade av oxidativ stress på reglering av den ÄR miRNome som en funktion av SP-genotyp och kön.

2017 ossd-bsd publishing award paper: en sammanfattning av forskningenvi hypoteser att de två humana sp-a1-och sp-a2-genprodukterna differentiellt reglerar am-mirnomen hos manliga och kvinnliga möss antingen i närvaro eller frånvaro av oxidativ stress.  micrornas (mirnas) är korta icke-kodande rna som är involverade i post-transkriptionell reglering av gener och spelar en nyckelroll i olika biologiska processer. många mirnas har identifierats i däggdjursceller och upp till en tredjedel av alla proteinkodningsgener regleras av dessa små molekyler.

vi exponerade manliga och kvinnliga möss som uttrycker sp-a1 eller sp-a2 till o3 eller filtrerad luft (kontroll) och mätte uttrycksnivåerna för 372 mirnas. mirnas vars uttryck var signifikant förändrat som svar på oxidativ stress identifierades och användes för att identifiera vägar och molekyler som var involverade och potentiellt påverkade av dessa mirnas. resultaten visade att am mirnome differentiellt regleras av de två sp-a-generna som svar på o3-exponering och att sp-a2-hanen (men inte honan) mirnome är associerad med gener som är involverade i inflammationsvägar, reglering av reaktiva syrearter och celldöd (sammanfattad i figur 1), vilket indikerar att de inblandade vägarna är könsspecifika. inblandning av könshormoner i sp-a2 könsspecifika mirnome fynd stöddes av våra fynd i spayed och kastrerade möss där regleringen av mirnome av sp-a2 manliga möss jämfört med den hos kvinnliga möss som svar på oxidativ stress var signifikant förändrad efter kastrering. dessa fynd stöder tidigare observationer av könsskillnader i överlevnad.